Wartość śmieciowego DNA

Ponad 98% ludzkiego genomu nie koduje białek. Ostatnie badania potwierdzają jednak tezę, że ponad 90% naszego DNA ulega transkrypcji. Tak zwane niekodujące RNA (ncRNA) są głównym składnikiem tych transkryptów. Jeden z typów takich RNA, długie regulatorowe ncRNA (lincRNA) wydaje się odpowiadać za epigenetyczną kontrolę transkrypcji genetycznej.

Deregulacja lincRNA została powiązana z nowotworzeniem. Uczestnicy projektu DECODER (Deciphering the role of long non coding RNA in cancer) zbadali rolę lincRNA w transformacji i różnicowaniu komórek. Użyto ostrej białaczki promielocytowej, podtypu ostrej białaczki szpikowej, jako układu modelowego.

Ostra białaczka promielocytowa charakteryzuje się wzajemną translokacją obejmującą receptor alfa kwasu retinowego (RAR-alpha) i gen promielocytowy (PML). Terapia kwasem all-trans retinowym (ATRA) umożliwia całkowitą remisję u większości pacjentów poprzez modulowanie ekspresji tysięcy genetycznych loci obejmujących wiele lincRNA. Terapia powoduje różnicowanie blastów ostrej białaczki promielocytowej i remodelowanie epigenetyczne. Komórki blastyczne są najwcześniejszymi i najbardziej niedojrzałymi komórkami, z których powstają płytkie krwi oraz czerwone i białe krwinki. W przypadku ostrej białaczki promielocytowej występuje nadprodukcja nieprawidłowych promielocytów i są one niezdolne do rozwoju w dojrzałe krwinki białe.

Naukowcy projektu DECODER badali wzór ekspresji lincRNA podczas indukowanego przez ATRA różnicowania w przypadku ostrej białaczki promielocytowej. Zidentyfikowali oni rodzinę lincRNA, obejmującą rodzaje, które wyraźnie ulegają nadprodukcji pod wpływem leczenia ATRA przypadków ostrej białaczki promielocytowej i podczas dojrzewania granulocytów w zdrowym organizmie. Wskazuje to, że te lincRNA najprawdopodobniej są integralną częścią programu genetycznego aktywowanego podczas różnicowania komórek szpiku.

Zidentyfikowana rodzina lincRNA może również być potencjalnie wartościowym biomarkerem odpowiedzi na terapię białaczki. Nadekspresja odpowiadającego genu (objawiająca się większą ilością lincRNA) hamowała podziały komórkowe. Badacze zaobserwowali, że te same lincRNA również ulegają nadprodukcji podczas terapii ATRA w próbkach ostrej białaczki szpikowej.

Prace uczestników projektu DECODER przyczynią się do wyjaśnienia mechanizmów deregulacji epigenetycznej w nowotworzeniu i funkcjonalnego związku między kodującym a niekodującym DNA. Docelowo, może to prowadzić do stworzenia nowatorskich terapii.