Komercjalizacja nowej terapii AKU coraz bliżej urzeczywistnienia

Oto historia, która poruszyła obywateli z całej Europy: pięć lat temu Nick Sireau, prowadzący organizację charytatywną ojciec dwójki dzieci, dowiaduje się, że obaj jego synowie chorują na rzadką przypadłość zwaną AKU, lub inaczej „chorobą czarnych kości”. Rzuca więc pracę, by znaleźć lekarstwo. Zostaje prezesem założonej przez pacjenta nazwiskiem Robert Gregory pacjenckiej grupy badawczej pod nazwą „AKU Society” i pomaga pozyskać od UE ponad 6 mln EUR na potrzeby badań leku o nazwie nityzynon.

W tamtym okresie nityzynon był już stosowany w leczeniu innej rzadkiej choroby i wiadomo było, że obniża poziom kwasu homogentyzynowego (HGA) w moczu o 95 %. HGA to związek chemiczny powstający podczas rozkładu tyrozyny, który u pacjentów z AKU jest kumulowany i powoduje poważne zaburzenia stanu zdrowia.

Przenieśmy się do roku 2018. Poświęcony badaniom nityzynonu projekt DevelopAKUre (Clinical Development of Nitisinone for Alkaptonuria) który wspierany jest przez AKU society i koordynowany przez Royal Liverpool and Broadgreen University bliski jest zakończenia trzeciego badania.

W ramach projektu udało się już z powodzeniem określić odpowiednią dawkę nityzynonu dla pacjentów z AKU, potwierdzić skuteczność leczenia i ustalić kiedy, w cyklu życia człowieka, rozpoczyna się ochronoza (procesu prowadzący do wystąpienia AKU). Dr Ranganath Lakshminarayan, koordynator projektu, mówi o uzyskanych do tej pory wynikach i planach na przyszłość.

„W jaki sposób można wyjaśnić obecny brak terapii dla AKU?”

Po pierwsze jest tak ze względów historycznych. W związku z opóźnionym występowaniem i niedostateczną świadomością tego, jak dotkliwe są zachorowania u pacjentów pediatrycznych, pediatrzy zbyt wolno pracują nad opracowaniem leczenia dla AKU.

Później, mimo wykazania, iż nityzynon obniża poziom HGA w moczu o 95 %, pierwsze badanie interwencyjne nad wpływem tego związku na AKU zostało przez FDA (organ regulacyjny z USA) uznane za niejednoznaczne. Mogło to wynikać z niskiej liczby pacjentów objętych badaniem, brakiem poprawnej dawki nityzynonu w AKU, niepełnym rozumieniem naturalnej historii AKU, czy też wykorzystaniem pojedynczego wyniku (bocznej rotacji biodra) do podjęcia decyzji o skuteczności tego związku.

„Co, zatem, sprawia, że uważa Pan nityzynon za właściwe rozwiązanie i czyni Pańskie podejście szczególnie innowacyjnym?”

Projekt DevelopAKUre powołano w idealnym momencie. Gdy rozpoczynaliśmy prace w ramach projektu, rozumiano już w pełni niedociągnięcia wcześniejszego badania nad nityzynonem, więc projekt DevelopAKUre wykorzystał inne działania: systematyczne podejście do identyfikowania pacjentów z AKU (rekrutowaliśmy z grupy pacjentów liczącej ponad 500 osób); fakt, że poza obniżaniem poziomu HGA, nityzynon wykazuje także zdolność zatrzymywania lub zapobiegania fundamentalnym procesom odpowiedzialnym za ostrą zachorowalność wieloukładową (tworzenie pigmentu ochronotycznego); lepszą charakterystykę naturalnej historii AKU, dzięki przeprowadzonemu przez nas badaniu klinicznemu; a także opracowaniu bardziej globalnego i czułego pomiaru skutków działania nityzynonu, zwanego wskaźnikiem dotkliwości AKU (AKU Severity Score Index, w skrócie: AKUSSI).

Co więcej, projekt DevelopAKUre wykorzystał bardziej niezawodne badanie reakcji na dawkę w przypadku AKU. Rozważono również niezwykle istotną kwestię związaną z tym, kiedy w cyklu życia pacjenta z AKU należy rozpocząć leczenie nityzynonem.

„Jakie są Pana zwaniem dotychczasowe najważniejsze osiągnięcia projektu?”

Projekt DevelopAKUre nadal trwa i, podobnie jak jedno z naszych trzech badań, zakończy się w 2019 r. po analizie statystycznej.

Jednak nasze pierwsze badanie – SONIA 1 (Suitability of Nitisinone In Alkaptonuria 1) – wykorzystujące nityzynon w formie płynnej, zostało już zakończone. Płynie z niego przede wszystkim wniosek, że dawka 8 mg była najskuteczniejsza, gdyż prowadziła do niemal całkowitej normalizacji poziomu HGA u wszystkich pacjentów. Badanie SONIA 1 pomogło nam także po raz pierwszy zrozumieć farkamokinetykę i farmakodynamikę nityzynonu w przebiegu AKU. Lepiej rozumiemy teraz metabolizm w AKU przed i po podaniu nityzynonu, a to dzięki całodobowemu profilowaniu metabolitów szlaku tyrozyny, scharakteryzowaniu obrotu tych metabolitów w nerkach, a także określenie ilości tyrozyny konwertowanej w ciągu dnia w pigment ochronotyczny.

Kolejnym, ukończonym przez nas badaniem jest SOFIA (Subclinical Ochronosis Features In Alkaptonuria). Badanie to wykazało, że ochronoza (zasadniczy objaw patofizjologiczny w przebiegu AKU) może wystąpić przed 20 r.ż. Inne objawy AKU także zostały odkryte we wczesnych latach życia, dlatego niebawem w UK rozpocznie się badanie obejmujące pacjentów pediatrycznych. Pomoże nam to lepiej zrozumieć czy nityzynon powinien być podawany pacjentom poniżej 16 r.ż.

Faza kliniczna najdłuższego, trwającego cztery lata badania SONIA 2 zakończy się w styczniu 2019 r. Przeprowadzone po styczniu 2019 r. analizy statystyczne pomogą ustalić, czy nityzynon wspomógł także wyniki kliniczne, co stworzy możliwość złożenia wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu.

„Jakie są dotychczasowe opinie Europejskiej Agencji Leków?”

Jednym z najważniejszych działań, które może mieć wpływ na wynik projektu DevelopAKUre, było zorganizowane przed rozpoczęciem badań spotkanie z EMA. Europejska Agencja Leków uznała ważność HGA, jako klinicznego wskaźnika w AKU, dlatego wsparła nasz program kliniczny i umożliwiła jego realizację.

„Jakie są Wasze dalsze plany?”

Po analizie danych zebranych w ramach wszystkich naszych badań zdecydujemy, czy składać wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Zakładając, że EMA wyrazi na to zgodę, rozpoczniemy procesy wyceny i refundacji na poziomie poszczególnych krajów.