Uszkodzenie DNA występuje we wszystkich organizmach komórkowych. W ludzkich komórkach może być spowodowane normalną aktywnością metaboliczną organizmu, czynnikami środowiskowymi lub chemioterapią. W ważnej fazie, podczas której komórki replikują swój materiał genetyczny, są one podatne na zmiany, będące uszkodzeniami fragmentów cząsteczki DNA. Powszechne zmiany znane jako wiązania sieciujące DNA-białko (DPC) mogą uniemożliwiać replikację komórek i prowadzić do niestabilności genomu, która jest przyczyną raka i starzenia się.
Pomimo poważnych konsekwencji zdrowotnych DPC niewiele wiadomo o tym jak są one naprawiane. Ważne badanie przeprowadzone przez zespół naukowców w ramach finansowanego przez UE projektu DPC_REPAIR może rzucić światło na ten proces. W
badaniu opublikowanym ostatnio w czasopiśmie „Molecular Cell” zespół ujawnił niektóre ze szlaków wykorzystywanych przez komórki do naprawy uszkodzeń DNA.
W swoich eksperymentach naukowcy wykorzystali ekstrakty białkowe z żabiego skrzeku. Ekstrakty pobrano od żab Xenopus, rodzaju powszechnie wykorzystywanego w badaniach biologicznych. Ze względu na zdolność do powtarzania głównych faz degradacji białek przez DPC podczas replikacji komórek ekstrakty te są dobrym modelem do badania takich zmian. Korzystając z tych cennych narzędzi, zespół odkrył dwa szlaki, które komórki wykorzystują do naprawy DPC – enzym SPRTN i proteasom. Zidentyfikował też, w jaki sposób te procesy naprawcze są uruchamiane przez replikację DNA.
Implikacje dla badań nad rakiem
Gdy DNA ulega uszkodzeniu komórka zapobiega podziałowi starając się zminimalizować skutki uszkodzenia. Proces ten wykorzystuje się w wielu rodzajach chemioterapii do zabijania komórek nowotworowych. Zrozumienie w jaki sposób naprawiane są te uszkodzenia stanowi klucz do przyszłych badań nad rakiem i chemioterapią. „Większość chemioterapeutyków celowo wywołuje tego rodzaju uszkodzenia” mówi współautor badania Julien Duxin w
artykule opublikowanym w serwisie „Futurity”.
„Jeśli uda nam się zrozumieć, w jaki sposób naprawiane są te uszkodzenia, możemy wykorzystać tę wiedzę do opracowania metody leczenia skojarzonego, polegającej na tym, że z jednej strony wywołujemy uszkodzenia, a z drugiej strony hamujemy naprawę komórek nowotworowych. Dzięki temu moglibyśmy skuteczniej zabijać komórki nowotworowe”, wyjaśnia Duxin, który jest profesorem nadzwyczajnym na Uniwersytecie w Kopenhadze, instytucji koordynującej projekt.
Niezbędne są jednak dalsze badania nad dodatkowymi szlakami naprawy, ponieważ komórki nowotworowe często znajdują sposób, by się naprawić. „Komórki nowotworowe dzielą się szybciej niż zwykłe komórki i dlatego wymagają większej replikacji DNA. Są zatem bardzo wrażliwe na uszkodzenia, które zakłócają proces replikacji. Jednak replikacja DNA może również wywoływać naprawę uszkodzeń”, mówi Duxin. Często jest to powód, dla którego początkowo skuteczna chemioterapia może przestać działać po kilku miesiącach: sprytne komórki nowotworowe znajdują sposób na usunięcie lub naprawę swoich uszkodzeń.
W dalszej perspektywie członkowie projektu DPC_REPAIR (Mechanism of DNA-protein cross-link repair in S phase) zajmą się poszukiwaniem kolejnych szlaków naprawy tych zmian. Prace te będą koncentrować się na uszkodzeniu i naprawie DNA w trakcie chemioterapii.
Więcej informacji:
strona projektu w serwisie CORDIS
poleca:
