Nowe badania oferują alternatywne podejście do połączonych metod leczenia nowotworu. Wyniki mogą pomóc w skuteczniejszym zwalczaniu raka.
W ostatnich latach mechanizmy epigenetyczne cieszą się znacznym zainteresowaniem badawczym ze względu na rolę, jaką odgrywają w różnych zaburzeniach i chorobach śmiertelnych, takich jak nowotwór. Aby opracować metody leczenia tego rodzaju chorób, naukowcy koncentrowali się na procesach, w których komórki reagują na zmiany w środowisku poprzez regulację aktywności swych genów.
Zespół badaczy, wspierany częściowo przez finansowany ze środków UE projekt CHROMABOLISM, zbadał interakcję pomiędzy określonym białkiem epigenetycznym zwanym BRD4 a enzymem metabolicznym MTHFD1, by przeanalizować regulację genów. Badanie opublikowano w czasopiśmie „Nature Genetics”.
Do niedawna naukowcy uważali, że metabolity – substancje biorące udział w metabolizmie – po prostu rozprzestrzeniają się w komórce, by mogły zostać w razie potrzeby wykorzystane. Jednakże pojawia się coraz więcej dowodów na to, że nagromadzenie metabolitów w subkompartmentach komórkowych może koordynować określone procesy komórkowe. Aby zbadać tę hipotezę, zespół zaangażowany w prace nad projektem CHROMABOLISM (Chromatin-localized central metabolism regulating gene expression and cell identity) postanowił sprawdzić, czy enzymy związane z metabolizmem nowotworu mają bezpośredni wpływ na remodelowanie chromatyny, regulację epigenetyczną i transkrypcję genów poprzez lokalizację w środowisku chromatyny oraz wpływ na stężenie metabolitów.
Badanie wykazuje, w jaki sposób inhibicja białka zawierającego bromodomenę 4 (BRD4) lub dehydrogenazy metylenotetrahydrofolianu, cyklohydrolazy i syntetazy formylotetrahydrofolianu 1 (MTHFD1) prowadzi do zmian w składzie atomowym metabolitów i ekspresji genów, co skutkuje ograniczoną żywotnością komórek nowotworowych. „Pokazujemy, że fragment MTHFD1 pozostaje w jądrze komórkowym, gdzie jest wykorzystywany do rozróżniania loci genomowych poprzez bezpośrednie interakcje z BRD4. Inhibicja BRD4 lub MTHFD1 skutkuje podobnymi zmianami w składzie atomowym metabolitów i ekspresji genów. Inhibitory farmakologiczne obu szlaków łączą się, by zmniejszać żywotność komórek nowotworowych, zarówno in vitro, jak i in vivo. Nasze ustalenia dotyczące tego, że MTHFD1 i inne enzymy metaboliczne są powiązane z chromatyną, sugerują bezpośredni wpływ metabolizmu na poziomie atomowym w kontrolowaniu ekspresji genów”.
Metabolizm i ekspresja genów, podstawowe procesy biologiczne zachodzące we wszystkich organizmach żywych, regulują się wzajemnie, by utrzymać homeostazę oraz kontrolować wzrost komórek, przetrwanie i zróżnicowanie. Metabolizm bierze udział w regulacji ekspresji genów poprzez enzymy metaboliczne i metabolity, które mogą bezpośrednio lub pośrednio modulować chromatynę. Deregulacja takiej aktywności wiązała się z licznymi chorobami, w tym z nowotworem.
W komunikacie prasowym opublikowanym przez instytucję przyjmującą projektu, Centrum Badań nad Medycyną Molekularną Austriackiej Akademii Nauk, czytamy, że badanie jest klinicznie istotne dla nowotworów zależnych od BRD4. „Dotyczy to nowotworów, które powodują zaburzenia genetyczne prowadzące do nadmiernej ekspresji BRD4, ale też wielu innych typów raka, w których BRD4 przyczynia się do wzrostu komórek poprzez regulację genetyczną. Dlatego też firmy farmaceutyczne opracowały wysoce aktywne inhibitory BRD4 poddawane obecnie testom w badaniach klinicznych”.
Czytamy również, że mimo iż substancje będące inhibitorami cyklu folianowego (zwane antyfolianami) są wykorzystywane w leczeniu raka i chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, już od ponad 70 lat, to użycie pojedynczego środka chemicznego nie zawsze jest skuteczne z uwagi na lekooporność. „Odkrycie interakcji BRD4 i enzymu MTHFD1 z metabolizmu kwasu foliowego może otworzyć drogę do nowego podejścia do terapii skojarzonej nowotworów”, podano w komunikacie.
Wyniki dwóch innych sfinansowanych przez UE projektów również wykorzystano w tym badaniu. Badanie ChromatinTargets (Systematic in-vivo analysis of chromatin-associated targets in leukemia) koncentrowało się na rozwinięciu nowatorskiego podejścia do uproszczenia badań nad słabymi stronami związanymi z chromatyną na niespotykaną dotąd skalę. Z kolei w ramach badania BET(ter) targets (Targeting BET Bromodomains in Cancer – Mechanisms of Sensitivity and Resistance) przeanalizowano mechanizmy epigenetyczne występujące w przypadku nowotworu i odporności na leczenie. Badacze koncentrowali się na BRD4.
Więcej informacji:
strona projektu CHROMABOLISM
strona projektu ChromatinTargets
strona projektu BET(ter)
poleca:
