W jaki sposób naukowcy mogą dokładnie przewidywać reakcję zróżnicowanych komórek nowotworowych na różne leki? Według autorów nowego badania odpowiedzi nie należy szukać w mutacjach poszczególnych genów, które prowadzą do powstania nowotworu, lecz w „sygnaturze mutacyjnej” widocznej w całym genomie nowotworu.
Współcześnie lekarze zajmujący się medycyną precyzyjną i wykorzystujący jej zdobycze do leczenia nowotworów używają informacji genetycznych pobranych z guzów nowotworowych swoich pacjentów w celu planowania i monitorowania strategii leczenia. Dzięki badaniu kodu genetycznego nowotworu mogą określić rodzaje występujących mutacji oraz innych zmian genetycznych, które doprowadziły do powstania i rozwoju guza, co pozwala im przewidzieć jego reakcję na wybrane leki.
Istnieje jednak stosunkowo niewiele takich markerów, wciąż pracujemy także nad lekami skierowanymi przeciwko wielu zmutowanym genom wiodącym, których mutacje powodują progresję nowotworu. Co więcej, reakcja nowotworu na podanie leku może być znacząco różna w przypadku różnych pacjentów, a jak czytamy w informacji prasowej opublikowanej w serwisie EurekAlert! „zmienność ta często nie jest w żaden sposób związana z mutacjami genów wiodących”.
Z tego powodu naukowcy wspierani w ramach finansowanych ze środków Unii Europejskiej projektów HYPER-INSIGHT, DECIDER oraz PROBIST postanowili sprawdzić, czy tak zwane sygnatury mutacji mogą być użytecznymi markerami wskazującymi na reakcję komórek nowotworowych na różne leki. Sygnatura mutacji to ślad pozostawiony w genomie nowotworu przez wszelkie uszkodzenia i naprawy DNA, które miały miejsce podczas powstawania guza. Źródłem tego rodzaju sygnatur nie są geny wiodące – najczęściej odzwierciedlają one po prostu mutacje, które wystąpiły w całym genomie.Zespół badaczy odkrył, że sygnatury mutacji pozwalają na dokładne przewidywanie, w jaki sposób różne leki wpłyną na komórki nowotworowe występujące w guzach różnych rodzajów. „Przeprowadziliśmy analizę statystyczną z wykorzystaniem metod uczenia maszynowego, w ramach której przyjrzeliśmy się bliżej genomom komórek nowotworowych, ich reakcjom na różne leki oraz na doświadczenia związane z edycją genomu. Przeprowadzone przez nas analizy rysują stosunkowo zaskakujący obraz. Okazuje się, że klasyczne markery genetyczne, takie jak mutacje genów wiodących lub zmiany liczby kopii, sprawdzają się znacznie gorzej w zakresie przewidywania reakcji nowotworu na lek niż markery sygnatur mutacji”, twierdzi dr Fran Supek, przedstawiciel Instytutu Badań Biomedycznych w Hiszpanii, gospodarza projektu HYPER-INSIGHT oraz partnera projektów DECIDER i PROBIST, w wypowiedzi przytoczonej w tej samej informacji prasowej.
Zdaniem naukowców oznaki problemów w naprawie DNA wskazują na wrażliwość komórek nowotworowych na wybrane leki. Jak czytamy w informacji prasowej: „Biorąc pod uwagę fakt, że nowotwory mają upośledzone mechanizmy naprawy DNA, przyszłe leki mogą skuteczniej zabijać komórki nowotworowe, jednocześnie oszczędzając otaczające je zdrowe tkanki”. Co więcej, badacze ustalili także, że sygnatury wcześniejszego narażenia na działanie czynników uszkadzających DNA, takich jak chemioterapeutyki, często wiążą się z opornością na leki.
Analizy replikacji przeprowadzone na niezależnych zestawach danych dotyczących leków oraz badań genetycznych CRISPR pozwoliły na wykazanie setek silnych powiązań między sygnaturami mutacji a reakcją na leki. Jak dowiadujemy się z informacji prasowej, „algorytmy wykorzystane przez badaczy w celu identyfikacji sygnatur mutacji i powiązania ich z wrażliwością na leki są dostępne dla wszystkich zainteresowanych”.
Wyniki badania zrealizowanego dzięki wsparciu projektów HYPER-INSIGHT (Hypermutated tumors: insight into genome maintenance and cancer vulnerabilities provided by an extreme burden of somatic mutations), DECIDER (Improved clinical decisions via integrating multiple data levels to overcome chemotherapy resistance in high-grade serous ovarian cancer) oraz PROBIST (COFUND BIST POSTDOCTORAL FELLOWSHIP PROGRAMME) zostały opublikowane w czasopiśmie naukowym „Nature Communications”.
Więcej informacji:
poleca:
