Naukowcy są świadomi, że pewien podzbiór genów ma związek z występowaniem raka piersi w obrębie jednej rodziny. Jednak w przypadku wielu nowo odkrytych genów nie udało się jeszcze jednoznacznie ustalić lub wykluczyć tego związku. Celem projektu FBC predisposition jest wyjaśnienie pozostałych wątpliwości.
U 5 % do 10 % wszystkich kobiet, które w danym roku chorują na raka piersi, wystąpienie choroby wynika bezpośrednio z wariantów genów przekazanych przez rodziców. Jest to tak zwany dziedziczny rak piersi (ang. familial breast cancer, FBC) i wciąż niewiele o nim wiemy. W ponad 60 % przypadków FBC odpowiedzialne za to geny – choć niewątpliwie obecne – pozostają nieustalone.
Z myślą o tych przypadkach powstał projekt FBC predisposition (Unraveling novel Familial Breast Cancer (FBC) predisposition genes), wspierany w ramach działania Maria Skłodowska-Curie. Jego celem jest określenie nowych genów i wariantów wywołujących FBC i wykorzystanie ich do poprawy monitorowania pacjentów i doradztwa. Claus Storgaard Sørensen, koordynator projektu z ramienia Uniwersytetu Kopenhaskiego, od 2020 roku prowadzi badania przesiewowe w kohorcie 135 pacjentek z FBC o wczesnym początku choroby, co doprowadziło do określenia 270 nowych genów, które mogą mieć związek z zachorowaniem na raka piersi.Claus Storgaard Sørensen: W grę wchodzą dwie główne kwestie. Po pierwsze, dziesiątki genów współpracują ze sobą, aby ograniczyć niestabilność genomu i zapobiec rozwojowi takich nowotworów jak FBC. Każdy gen koduje białko, które składa się z setek aminokwasów. W zasadzie każdy pojedynczy aminokwas może w wyniku mutacji być zmieniony na kilka sposobów (zostać zastąpiony przez inny aminokwas, usunięty lub zduplikowany). To wszystko skutkuje bardzo dużą liczbą możliwych mutacji, z których część jest neutralna i nie wykazuje żadnych negatywnych skutków. Musimy przeprowadzić precyzyjne eksperymenty pod kątem wszystkich wykrytych mutacji, aby zrozumieć, czy są one szkodliwe dla pacjentów. Jest to pracochłonne zadanie wymagające przebadania dziesiątek tysięcy mutacji.
Po drugie BRCA1 i BRCA2 to dwa najlepiej scharakteryzowane geny FBC, w przypadku których znanych jest wiele mutacji predysponujących do wystąpienia FBC. Jednakże mutacje BRCA1 i BRCA2 występują jedynie w mniejszości przypadków FBC (często szacuje się, że stanowią one około 15 % przypadków). Dlatego teraz musimy zidentyfikować pozostałe geny, które do tej pory nie zostały objęte naszymi badaniami. Te nowe geny mutują rzadziej, co oznacza, że ich zidentyfikowanie jest trudniejsze.Zgromadziliśmy unikalną kohortę kobiet z rakiem piersi o wczesnym początku, poniżej 33. roku życia, bez mutacji w genach BRCA1/BRCA2. U wszystkich tych pacjentek predyspozycje genetyczne są bardzo wyraźne, jednak my, klinicyści, do tej pory nie byliśmy w stanie zidentyfikować ich przyczyny. Poddanie próbek krwi sekwencjonowaniu nowej generacji pozwoliło zidentyfikować mutacje w wielu genach, które mogą predysponować do wystąpienia choroby. Konkretnie oznacza to, że kobiety te mogły odziedziczyć warianty w nowych genach predysponujących do wystąpienia FBC.
Zbadaliśmy, czy oznaczone geny są zaangażowane w utrzymanie genomu. Odbywa się to za pomocą równoległych badań na ludzkich liniach komórkowych, w których zmniejszamy ekspresję wszystkich potencjalnych genów odpowiedzialnych za wystąpienie FBC. W ten sposób powstała lista nowych genów potencjalnie powodujących FBC, które służą do promowania stabilności genomu.Kluczowym odkryciem jest potwierdzenie, że nowe geny predysponujące służą utrzymaniu integralności genomu lub, innymi słowy, utrudniają kluczowy etap w rozwoju nowotworu.Prace te nadal trwają, ale już teraz mogę powiedzieć, że wyniki są bardzo obiecujące. Spodziewamy się, że kilka z tych genów okaże się genami faktycznie powodującymi FBC.Chcemy scharakteryzować mechanizm działania nowych genów FBC, ponieważ nie jesteśmy pewni, w jaki sposób funkcjonują one w komórkach, promując stabilność genomu. Należy również ustalić, czy mutacje zidentyfikowane w naszej kohorcie wykazują obniżoną funkcję, czyli czy komórki wykazujące ekspresję zmutowanych genów są podatne na niestabilność genomową.W ramach naszego projektu zidentyfikujemy nowe supresory nowotworów, które zapewnią narzędzia do wczesnej diagnostyki i poradnictwa. Nasze odkrycia są również obiecujące pod kątem leczenia celowanego nowotworów, ponieważ kilka genów FBC chroni komórki przed terapiami przeciwnowotworowymi. Tak więc gdy te konkretne geny są wyłączone przez mutacje, możemy zastosować celowane terapie wykorzystujące tę specyficzną dla nowotworu podatność.
poleca:
